中國水產門戶網報道
 
    我國水產藥物研究始于1953年[1]，60年代后，抗菌藥和中草藥研究呈活躍趨勢，80年代后，水產藥物作為商品開發，目前剛開始形成產業[2]，已有化學治療藥、消毒藥、營養劑和飼料添加劑、生物制品、麻醉劑、環境改良劑等系列水產藥物，對我國水產養殖業中的病害防治起到了不小的作用。90年代以來，由于長期濫用藥物、藥物的趨同化等原因使部分病原生物產生耐藥性，如鰻鱺赤鰭病病原菌嗜水氣單胞菌對藥物的平均耐藥率為69.4％[3]，對土霉素的耐藥性比60年代增加了100倍[4]，大大降低了治療效果，更為嚴重的是，耐藥性質�？稍谌撕蛣游锏募毦�中相互傳播，對人構成潛在威脅。近來來，類似于魚用疫苗、活菌制劑、抗菌肽制劑及多糖等無拮抗、無殘留、無毒性的綠色漁藥的開發還比較少，已有的產品有的也存在這樣或那樣的缺點[5]。 

　　因此進一步開發高效、速效、長效，毒性小、副作用小、劑量小的新型漁藥提上日程。本文就此對水產藥物開發作一綜述，以期對我國水產藥物的開發與應用，并為我國水產動物的健康養殖提供一些參考。（杭州市水產技術推廣站，上海水產大學） 

　　1 目前存在的問題

　　1.1 藥物開發獨創性及多樣化少、面窄

　　開發藥物仍然依賴化工、醫藥、農藥、獸藥等代用品，缺少水產專用藥。如抗菌藥的開發基本局限在喹諾酮類藥物[6]，已用到環丙沙星、恩諾沙星等，既提高了治療成本，加大了今后病害防治的難度，同時由于藥殘，對人構成威脅。殺蟲劑的開發局限在有機磷制品方面，其中鰻用殺蟲劑局限在咪唑類藥物。

　　1.2 缺少全面的臨床試驗

　　對藥物的相互作用、藥動學、藥效學以及毒理學涉及很少，養殖環境、季節、種類、大小等差異引起用藥量的不同研究更不明確。楊先樂等[7]對11種新藥的調查，有完整臨床試驗報告的9種，進行水生動物急性毒性試驗的僅3種，均無主藥與輔藥相互關系、藥動學和藥效學方面的報告。

　　藥物的臨床驗證工作也未受到足夠的重視，如把菊脂類農藥作為水產動物的殺蟲劑，對水體造成高度污染，并在水產動物體內長久殘留[6]；消毒劑類產品如二氯異氰尿酸鈉或三氯異氰尿酸，在水體內形成“氰尿酸”，降解慢，且有致癌作用。 

　　1.3 開發藥物的結構不合理

　　殺菌類藥物多，而殺蟲類、促生長健康添加劑少，特種水產品藥物的研發還跟不上養殖業的發展，如淡水蝦、蟹、河豚、黃鱔等都缺乏相應的系統藥物，海水養殖用藥物多移用淡水養殖用藥物[2]。 

　　1.4 科研落后

　　漁藥研究總體水平較低，遠遠落后于獸藥行業。缺少高新技術的應用，藥物篩選的方法、手段落后，缺少新的實驗方法和藥理模型；藥劑的研究已成為限制藥效發揮的重要因素。研究機構中，研發人員專業結構組成不合理，學生物類的人才多，藥科、化學類的人才少[8]。 

　　2 相關技術與研究領域

　　2.1傳統開發技術

　　一般是原料藥輔以增效劑、助溶劑、緩釋劑和分散劑等復配而成。如敵百蟲復配A型PHC-吡爾啶類增效劑后，能使藥透過蟲外殼進入體內，殺滅蟲體，且成本降低30％-60％[9]。石灰粉與潔爾滅活性劑復配成潔爾滅石灰漿，既可徹底清除野雜魚，又可滅除真菌、細菌及病毒。季銨鹽消毒劑，與二癸基二甲氯胺和正烷基二甲基苯氯胺等組成復方制劑，不僅大幅度提高殺菌能力，還能消滅霉菌孢子及藻類[10]。

　　2.2 高新技術的應用

　　2.2.1 生物工程技術+發酵工程技術 

　　以基因技術為核心的生物技術，將目的基因如免疫基因、抗病毒基因、生長激素基因等轉移到微生物體內表達，再通過發酵的方式，得到大量的免疫、抗病、促生長物質，從而實現工廠化生產。黃美珍[17]認為還可用生物技術改造微生物以構建工程菌。

　　李志棠[18]報道提取和克隆鱸魚等多種魚類的生長激素基因，并通過重組DNA技術，轉移到微生物體內得到了表達，為大量生產天然魚類生長激素提供了可能。管華詩[19]認為通過此技術可獲得大量的海洋生物活性物質。此外，將海洋藥物基因轉入高產、穩產的海水養殖生物如海帶等大型海藻中表達，也具有廣闊的應用前景。 

　　2.2.2中藥細胞破壁技術

　　該技術對提高中藥藥效，降低中藥資源的浪費與消耗，改善中草藥的適口性等方面都具有重要的現實意義和良好的應用前景[20]。藥物在腸道內釋放快，停留時間長，顆粒細、混合均勻，能充分暴露有效成份，在胃液作用下即被溶解，一進入小腸后即被同步吸收，起效迅速。

　　2.2.3 納米技術 

　　所謂納米技術（nano-technique），即制作出加工精度1nm左右所需產品的綜合技術[21]。強克10l是應用納米材料，將納米前沿技術融合在水產消毒藥中的產物，是高效、無毒、無殘留的新型漁用消毒劑[6]。

　　2.2.4 生物芯片技術

　　生物芯片(biochip，bioarray)是通過微加工技術和微電子技術將生物分子固著于硅片等固相介質上形成的微型生物化學分析系統，根據生物分子間特異相互作用的原理，從而實現對DNA等生物成分的高通量快速準確的檢測[22]。

　　發現和選擇合適的藥物靶點是藥物開發的第一步，也是藥物篩選及藥物定向合成的關鍵因素[23]。如DNA芯片廣泛應用于藥物靶點發現和藥物作用機制研究，微孔板倘陣列技術與微流體芯片技術應用于超高通量篩選[22]。

　　2.3 研究領域

　　2.3.1 中草藥的開發

　　中草藥具有生態活性高、毒副作用少、無抗藥性、具多種功能性(促生長、防治魚病、改變魚體顏色、誘魚等)、無殘留等優點[11]，是化學合成藥和抗生素等無法比的[12]。中草藥含有大量的纖維素，不利于水產動物消化吸收[13]，其有效成分受地域、炮制方法，采收時間等多種因素影響，療效作用不迅及，對烈性傳染性疾病治療作用不明顯，這些在很大程度上限制了中草藥的開發利用[14]。

　　因此須對中草藥生物活性成分進行鑒定、提取和提純，探索不同的加工方法，選擇合適的劑型，提高其藥效。如將提取或合成的大蒜素，采取包衣處理，減少大蒜味；將化學合成的大蒜素，加入載體制成粉劑等[15]。張國紅[16]認為對中草藥藥效進行量化，有利于研制出療效確實的漁用中草藥新制劑。

　　2.3.2藥物基因組學研究 

　　藥物基因組學(Pharmacogenomics)是近幾年來發展起來的研究遺傳因素(基因型)與藥物反應相互關系的一門學科[24]。主要研究基因多態性與藥物效應多樣性之間的關系，并以此為平臺開發藥物，指導合理用藥，提高藥物作用的有效性、安全性和經濟性。這些基因大致可分為三大類：藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。 

　　3 應考慮的方面

　　3.1 水產動物的獨特性 

　　水產動物終生生活在水體中，是變溫動物，給藥途徑復雜。目前我國的養殖模式大都以多品種、多規格魚類混養，而藥物在不同魚類體內分布是不同的，相似藥物在魚體內的分布、排泄也是不同的，不同加工方式的藥物在魚體內的吸收、分布和排泄亦不相同，因此加大了藥物選擇的難度。

　　3.2 環境因子 

　　水產藥物的使用效果與水體環境密切相關。水體環境因子不同，生物體攝入的藥量不同，治療效果亦不同。同時，體外給藥的方式也改變了原先的水體環境，更增加了給藥的復雜性。

　　給虹鱒口服的土霉素，其藥物吸收率會隨水溫升高而加快，在海水中還能與Ca2+、Mg2+絡合，不易被腸管吸收而使其藥效下降[25]。

　　3.3 藥物之間的相互作用 

　不同的藥物其有效成份不同，對病原生物體的作用方式亦不同，因此常根據協同作用原理將不同的藥物配合使用，從而達到理想的防治效果。Goto S.[26]將磺胺及三甲氧芐胺嘧啶(Trimethoprimum,TMP)配合使用，大大提高了抑菌效果；呋喃妥因與丙磺舒藥物配伍服用后，延長了藥效作用時間。 

　　但有些藥物配合使用會產生拮抗作用，如四環素與青霉素混用，金霉素鹽酸鹽與金霉素季胺鹽混用等。

　　3.4 藥物的劑型

　漁藥在生產上常用的劑型主要有氣體(臭氧等)、液體(針劑、溶液劑、乳劑等)、固體(粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑等)等劑型。目前研究適口性、嗜食性好的內服藥和易溶于水的外用藥是提高藥物防治效果的關鍵之一。

　　劑型的研制與選擇應根據水生動物種類與規格、攝食方式、藥餌加工工藝、藥餌在水體中的溶失性、發病類型及程度等。如鰻魚餌料含油較高，不宜與某些抗生素藥物混用[11]；開發微囊藥物及活體生物載藥的新方法將有利于水產動物的吸收利用，減少藥物在到達靶器官前的損耗，減少對環境的污染[25]。

　　3.5 藥物的效果評價

　　對已開發但研究不透徹或將要開發的藥物，研究其給藥劑量、給藥途徑、療程、停藥期、穩定性、可能產生的副作用等藥效學、藥物代謝動力學、毒理學、養殖環境生態學方面的內容，提供較為全面的臨床試驗報告[28]。 

　　4發展的趨勢 

　　今后一段時間內，水產藥物的研發主要還是從醫藥、獸藥、農藥中選擇適用于水產養殖的藥物，但漁用藥物將向廣譜、高效、低毒方向發展，逐步減少化學藥品的使用[28] ，重點開發具有改善養殖生態環境、提高免疫力、促進生長、殘留期短的藥物[29]。此外，國家將加強漁藥研發、生產、銷售等方面的管理。

　　4.1 養殖環境改良劑

　　主要包括水質改良和底質改良兩部分，有微生態制劑、礦物質、化學制劑等。微生態制劑如光合細菌、枯草桿菌、放線菌及硝化細菌等，能有效改善養殖環境，達到防病效果。此外，能在養殖池底緩慢釋放有效消毒成分的專用消毒劑也將是一個重點。

　　4.2 免疫增強劑、生物活性添加劑及促生長藥物

　　免疫增強劑具有激發補體、溶菌酶及吞噬細胞的活性，增強機體抗感染能力等作用。生物活性添加劑主要是多糖類及人參皂甙類，用于護肝、保肝作用，提高免疫力。

　　4.3 疫苗研制和商品化

　　疫苗在水產養殖中使用具有效果良好、有效期長、使用方便等特點，能有效地預防流行病的發生。因此研制質量穩定、預防效果良好的專用或多聯疫苗將是以后一個方向[30]。徐海德[31]報道對孵出7—31d斑點叉尾鮰魚苗只需在弱毒活疫苗中浸泡一次，即具有抵抗腸道敗血病病源菌的能力，有效率高達80％。艾桃山[11]研究用莨菪堿加入細胞疫苗對魚苗進行浸泡免疫等取得顯著效果。

　　4.4 抗病毒藥物

　　目前危害養殖生產中危害較大、防治較困難的是病毒性疾病。如對蝦暴發性流行病、草魚出血病、鯉痘瘡病、傳染性胰臟壞死病、傳染性造血器官壞死病、牙鲆淋巴囊腫病等。而目前抗病毒藥物比較少，如聚維酮碘(PV碘)，是高分子物質絡合的有機碘消毒殺菌劑，具有極強的鹵化作用，藥效持續時間長，在對蝦體內無殘留，毒性低。 

　　4.5 研制新劑型

　減少藥物在水中的損耗，降低成本，是漁藥開發的難點。因此可以考慮用誘食劑或選用適當載體（如鹵蟲等活生物餌料）等方式將藥物直接輸送到動物體內。

　　4.6 漁藥管理

　　制度上，制定專門的法律法規，規范漁藥市場行為，強化藥物審批等。技術上，根據我國漁藥管理現狀，制訂漁藥的一般檢驗方法，對各種藥物進行客觀、科學的評價 [32]。生產上，到2005年漁藥實現GMP生產，從廠房、設備、倉儲、原料、質量管理體系、人員素質、工藝流程、規章制度、衛生、產品標簽、使用說明及售后服務等全過程進行質量監控。
 
 


                                          編輯：鄧潔