我叫“愛德華氏菌活疫苗”，這個名字也許有點晦澀拗口，但我要服務的對象——多寶魚，相信你并不陌生。它是很多家庭餐桌上的美味，但是“愛德華氏菌”卻是這道美味的天敵，因為愛德華氏菌會引起腹水病，多寶魚一旦感染就會成批地死掉。之前養(yǎng)殖戶慣用的治病手段就是使用抗生素，而且是過量、超標的使用。

　　但是近日，隨著我的正式誕生，多寶魚濫用抗生素的歷史或許將被終結(jié)。

　　海魚防病不用再吃抗生素

　　據(jù)統(tǒng)計，病害已成為海水魚類養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的重要制約因素，我國水產(chǎn)動物病害種類達到200余種，每年養(yǎng)殖病害發(fā)病率達50%，平均死亡率達30%。

　　在我的眼中，魚和人類一樣，生老病死并不可怕，可怕的是防病治病的手段太過粗暴。就像多寶魚在剛剛引入中國時價格高峰值一度曾達到800元一斤。隨著養(yǎng)殖規(guī)模化、集約化、高密度，病害開始發(fā)生，養(yǎng)殖戶通常會使用抗生素對抗病害，如果正常劑量對抗不了那么就過量、超標使用。

　　2006年，影響大半個中國的“多寶魚事件”爆發(fā)，大量違禁農(nóng)獸藥殘留被檢出，讓價格不菲的多寶魚變得無人問津，整個產(chǎn)業(yè)一蹶不振。

　　被貼上“不安全”的標簽，多寶魚心中有多苦?或許只有華東理工大學生物工程學院張元興團隊有切身的體會，3年間，是這個團隊最早發(fā)現(xiàn)愛德華氏菌是鉆進魚的細胞進行生存與繁殖，發(fā)病后使用抗生素根本傷不了它分毫，為了給這條不被信任的魚“正名”，也為了老百姓的餐桌安全，張元興團隊下決心研發(fā)疫苗。

　　給魚苗泡澡給成魚打針

　　2008年，山東多寶魚腹水病大規(guī)模爆發(fā)。主攻病原檢測和分離的肖靖凡博士領(lǐng)命去做調(diào)研，偶然尋得一只與腹水病癥狀最相符的多寶魚帶回實驗室，將病原分離驗證出一顆高致病性毒株EIB202。

　　這顆毒株非常“好”，看完化驗結(jié)果肖靖凡興奮不已，從臨床發(fā)病到成功分離，毒株的病理未發(fā)生變化，毒力調(diào)控網(wǎng)絡分布復雜，它就像病原群里的黑幫老大，整個團隊的“惡習”都在它身上得到恰如其分的彰顯。

　　圍繞毒株的種種病理，王啟要教授開啟基因測序的方法，尋找毒株基因組里哪些基因與致病性有關(guān)。經(jīng)過5年摸索，在遲緩愛德華氏菌的毒力調(diào)控網(wǎng)絡，基因組全序列圖譜繪制完成，兩個關(guān)鍵致病機制T6S(六型分泌系統(tǒng))和T3SS(三型分泌系統(tǒng))被找到，一系列研究成果發(fā)表在《科學》子刊，張元興課題組成為世界上第一個獲得遲緩愛德華氏菌基因組全序列的科研團隊。

　　但是，如何“干掉”惡毒的致病機制呢?

　　疫苗分子設(shè)計和給藥系統(tǒng)專家劉琴教授設(shè)計出兩種策略。首先是根據(jù)毒力基因突變，人工將毒力基因敲掉，毒力因子因此無法聚合成型，進而研發(fā)出減毒活疫苗。其次是在大量的野生毒株中進行大規(guī)模弱毒疫苗的篩選，找到天然弱毒活疫苗。其效果是，“弱毒”或“減毒”后的病毒可以被魚感染，但是感染后既不導致發(fā)病又會建立起免疫保護。打個比喻就像是戴著鐐銬被囚禁的“壞人”，要通過好好地改造，再去打敗只有他們才能抗衡的敵人。

　　兩種不同的策略會創(chuàng)造兩個不同的我。一個我抗病害更拿手，在多寶魚還是魚苗的時候，將它們放在有我的池子中“浸泡”一會兒，魚苗洗個澡便有了抗體;另一個我防病害更穩(wěn)健，在多寶魚長成后將我注入它們的體內(nèi)，相應的免疫機制悄悄地種下，以待后天遇敵出擊。

　　從單聯(lián)疫苗走向多聯(lián)疫苗

　　從古至今，人類一直在向海洋要蛋白要食品，海產(chǎn)成為糧食安全領(lǐng)域中的一個重要部分。我國水產(chǎn)品的產(chǎn)值從1950年的108萬噸發(fā)展到現(xiàn)在的4600萬噸，增長主要來自深海養(yǎng)殖，而且中國現(xiàn)在是世界第一養(yǎng)殖大國，水產(chǎn)養(yǎng)殖的總量占世界的70%。

　　為了保持漁業(yè)的發(fā)展，鏟除病害對這個產(chǎn)業(yè)的第一大威脅。從世紀之初開始，張元興團隊獲得863計劃持續(xù)15年的項目支持。特別是2006年國務院發(fā)布的《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中提到，2010—2020年重點領(lǐng)域的國內(nèi)導向包括發(fā)展安全高效的水產(chǎn)疫苗，構(gòu)建水產(chǎn)病害免疫防治體系，這為疫苗研發(fā)由單聯(lián)到多聯(lián)提供了契機。

　　魚的一生就像人一樣，不可能幸運到只碰到一種病原。況且，與只能防治一種疾病的疫苗相比，可以防治多種疾病的疫苗性價比明顯要高得多，所以，要研制多聯(lián)疫苗。這種疫苗在相同劑量下包含幾種病毒或細菌或其他微生物，就像哪吒可以突然變出三頭六臂進行攻擊，預防兩種以上的疾病。

　　目前，挪威對三文魚疫苗的研發(fā)已經(jīng)發(fā)展到7聯(lián)苗，日本也實現(xiàn)了3聯(lián)苗的突破，華東理工大學在實現(xiàn)了單聯(lián)愛德華氏菌活疫苗突破之后，鰻弧菌基因工程活疫苗正在等待研發(fā)程序的最后一個環(huán)節(jié)，鰻弧菌滅活疫苗也在進行臨床試驗。

　　在張元興教授的日程表中，愛德華氏菌活疫苗和鰻弧菌基因工程活疫苗的聯(lián)合已經(jīng)開始布局，2年到3年之內(nèi)，或許第一個國產(chǎn)海水養(yǎng)殖動物多聯(lián)活疫苗將有望誕生。

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　　從實驗室到養(yǎng)殖場，疫苗走過10年光陰

　　想將只有0.1毫升的疫苗安全地注入多寶魚體內(nèi)也并非易事，與人類十月懷胎呱呱墜地相比，一劑疫苗從孕育到誕生消耗了10倍光陰、通過4個平臺的檢驗才能安全注入魚兒的體內(nèi)。

　　2011年之前的3年時間，“愛德華氏菌活疫苗”就像孕婦肚子里的胎兒，隨著致病機理的“胚胎”在基因測序的“B超機”下逐漸清晰可見，疫苗研發(fā)的機制已經(jīng)初具“人”形。攻毒模型被確立、疫苗設(shè)計被通過、實驗室產(chǎn)品制備完成、免疫效力評價不錯……疫苗的成長過程一切都井井有條地進行。

　　突然有一天，一直為疫苗做檢查的機構(gòu)通知張元興團隊，無法再為這個“胎兒”做檢查了，因為發(fā)育到此階段，整個行業(yè)沒有先例、沒有規(guī)程、沒有標準為這個即將出生的新生事物做參考。

　　怎么辦?即將看到曙光的張元興團隊瞬間“石化”。想要讓疫苗走出實驗室、走向養(yǎng)殖場，需要打通從基礎(chǔ)研究到技術(shù)突破再到應用推廣的整條產(chǎn)業(yè)鏈。

　　GMP中間試制、產(chǎn)品臨床前實驗、臨床實驗、生物安全性評價和藥證申報……在產(chǎn)業(yè)化階段，精力與財力花費巨大;在臨床前實驗時，為了保證實驗數(shù)據(jù)穩(wěn)定、可重復，必須根據(jù)海洋動物研制試驗室的環(huán)境溫控、海水制備、管道布局、廢水排放及用電安全等要求建設(shè)研究平臺;在最后復檢階段，相關(guān)機構(gòu)缺乏相應的實驗條件，還需尋求其他力量建設(shè)第三方復檢試驗系統(tǒng)。

　　借助浙江諾倍威生物技術(shù)有限公司和上海緯勝海洋生物科技有限公司等市場力量的介入，從病原到候選疫苗到中式產(chǎn)品再到注冊產(chǎn)品4個安全檢驗平臺被建立。2014年12月，疫苗順利通過最后一道復檢程序健康出生，并實現(xiàn)身價1200萬的成果轉(zhuǎn)讓。